Медикаментозная терапия

Для достижения контроля АД большинство пациентов с АГ нуждаются в медикаментозной терапии, которая включает пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРА, сартаны), антагонисты кальция (АК), бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов. Агонисты центральных альфа-адренорецепторов используются только по специальным показаниям- метилдопа (допегит) – у беременных женщин, клонидин (клофеллин) – для купирования неосложненных гипертонических кризов. существенного

Основываясь на результатах многоцентровых, рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества в плане снижения АД и улучшения прогноза в целом среди пациентов с АГ. Однако существуют ситуации, в которых препараты определённых классов имеют противопоказания к применению (табл. 11).

Таблица 11

Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп АГП

Основные антигипертензивные препараты.

Диуретики: тиазидные – гидрохлортиазид (гипотиазид); тиазидоподобные – индапамид (индап, арифон, арифон ретард); хлорталидон, калийсберегающие – спиронолактон (альдактон, верошпирон).

При длительном приеме гидрохлортиазида возможно отрицательное влияние препарата на метаболические процессы в организме - повышение в сыворотке крови холестерина, глюкозы, мочевой кислоты и снижение калия.

В ряде японских исследований, отмечено, что применение фиксированных комбинаций ИАПФ или АРА с гидрохлортиазидом, не исключает возможности при их длительном приеме развития у пациентов гипокалиемии и гиперурикемии.

FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США) в феврале 2012 года приняло решение о внесении новых предостережений в инструкцию по медицинскому применению гидрохлортиазида, в связи с выявленной в пострегистрационном периоде информацией, что гидрохлортиазид может вызывать острую транзиторную миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы развития этих нежелательных побочных реакций включают снижение зрения, боль в глазах и могут развиваться через несколько часов или недель после начала применения препарата. При этом следует помнить о существующем риске развития полной утраты зрения при несвоевременном или неадекватном лечении закрытоугольной глаукомы, поэтому в ряде случаев для купирования данного осложнения лекарственной терапии может потребоваться проведение хирургического вмешательства.

В конце 2018 года ряд производителей лекарственных препаратов для лечения АГ, содержащих в качестве действующего вещества гидрохлортиазид, заявили о выявлении новых побочных эффектов препарата, на основании данных двух фармакоэпидемиологических исследований, выполненных с использованием данных Датского Национального Регистра Рака, в которых была продемонстрирована связь между приемом гидрохлортиазида и повышенным риском развития немеланомного рака кожи – базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития немеланомного рака кожи возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития немеланомного рака кожи является фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида.

Пациентам, принимающим гидрохлортиазид и содержащие его комбинированные препараты необходимо регулярно осматривать кожу и следить за появлением новых подозрительных поражений или изменения уже имеющихся. При обнаружении подозрительных изменений кожи следует незамедлительно обратиться к врачу. Для минимизации риска развития немеланомного рака кожи пациентам следует ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, а также пользоваться защитными средствами. Для пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе следует пересмотреть целесообразность применения гидрохлортиазида.

Тиазидоподобный диуретик индапамид является метаболически нейтральным. При приеме индапамида  отмечена отрицательная ассоциация с немеланомным раком кожи.

Среди препаратов с МНН индапамид препаратом выбора является индап, единственный генерик индапамида, продемонстрировавший терапевтическую эквивалентность с 2-мя формами оригинального препарата индапамида (арифон, арифон ретард).

Петлевой диуретик торасемид (диувер, тригрим) также оказывает антигипертензивное действие.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): каптоприл (капотен, каптоприл-Сандоз), эналаприл (ренитек, энап, энам, берлиприл, эналаприл-Тева), лизиноприл (лизинотон, даприл, диротон, ирумед), фозиноприл (моноприл, фозикард, фозиноприл-Тева, фозинотек), периндоприл (престариум, перинева, периндоприл-Тева, периндоприл-Пфайзер) и периндоприл А (престариум А), хинаприл (аккупро, квинафар, хинаприл-СЗ), рамиприл (тритаце, хартил, амприлан, дилапрел, пирамил), трандолаприл (гоптен), цилазаприл (инхибейс), моэксиприл (моэкс), зофеноприл (зокардис), спираприл (квадроприл), беназеприл, делаприл (делакет), темокаприл, имидаприл (танатрил). Оптимальным при лечении АГ считается использование ИАПФ с 1-кратным приемом в сутки.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА или сартаны): лосартан (козаар, лозарел, презартан, лориста, лозап, вазотенз, лозартан-Тева), валсартан (диован, валз, вальсакор, тарег, нортиван), кандесартан (атаканд, ксартен, гипосарт, кандекор, ангиаканд, ордисс), телмисартан (микардис, телмиста, прайтор, телзап, телсартан), эпросартан (теветен), ирбесартан (апровель), олмесартан (олиместра, кардосал), фимасартан (канарб), азилсартан (эдарби), тасосартан.

В рекомендациях ESC / ESH 2018 года по лечению артериальной гипертонии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина объединены в общую группу – блокаторы ренинангиотензиновой системы (РААС).

Бета-адреноблокаторы (БАБ): атенолол, бисопролол (конкор, коронал, кординорм, биол, тирез), бетаксолол (локрен, бетаксолол, бетак), метопролол сукцинат (беталок), метопролол тартрат (эгилок, вазокардин, метокард, корвитол), небиволол (небилет, бинелол, небиволол-Тева, невотенз, небиватор), карведилол (дилатренд, ведикардол, карветренд, атрам).

Селективные блокаторы кальциевых каналов (АК) I класса – верапамил (финоптин, изоптин); II класса - нифедипин (адалат, осмо-адалат, коринфар, кордафлекс), нитрендипин (нитремед), амлодипин (норваск, кардилопин, нормодипин, корди кор, эскорди кор), лерканидипин (леркамен, лерканорм, лерникор, занидип), фелодипин (плендил, фелодип); III класса – дилтиазем (кардил, алтиазем).

Альфа-адреноблокаторы: празозин, доксазозин (кардура).

Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов: моксонидин (физиотенз, моксарел, тензотран, моксонитекс), рилменидин (тендиагностированные сердечно-сосудистые или почечные заболеванияум, альбарел).

В РФ зарегистрирован селективный ингибитор ренина непептидной структуры - алскирена гемифумарат (расилез). Расилез и другие препараты, в состав которых входит алскрена гемифумарат (ко-расилез, расилездио) с осторожностью следует назначать пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов представлены в таблице 12. 

Таблица 12

Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

Агонисты центральных альфа-адренорецепторов используются только по специальным показаниям- метилдопа (допегит) – у беременных женщин, клонидин (клофеллин) – для купирования неосложненных гипертонических кризов.

По современным представлениям, наиболее эффективной стратегией контроля АД является применение у большинства пациентов с АГ комбинированной антигипертензивной терапии с максимально простыми схемами лечения, что достигается назначением фиксированных комбинаций уже на старте лечения. Исключение составляют лица с высоким нормальным АД и престарелые пациенты, которым допускается начальная терапия с одного АГП. Считается, что у последних соотношение ожидаемых положительных эффектов и возможных осложнений терапии зависит от общего состояния их здоровья и функционального статуса (в том числе, наличия или отсутствия признаков ССА), сопутствующей патологии, которая с возрастом встречается чаще и может прогрессировать или обостряться на фоне гипотензивной терапии, объёма получаемых по другим поводам лекарств и их взаимодействием с АГП, наконец, от индивидуальной переносимости лечения. Пэтому крайне важно тщательно оценивать общее состояние возрастных пациентов и постоянно контролировать его на фоне снижения АД. Основным критерием для выбора конкретного препарата и модификации медикаментозной терапии у лиц пожилого и старческого возраста с АГ является переносимость пациентами лечения. Пациентам с ССА на старте терапии рекомендуется один АГП в низкой дозе, комбинированная низкодозовая терапия может быть следующим шагом только при неэффективности монотерапии и хорошей переносимости лечения.

Комбинированная терапия АГП, являющаяся основной стратегией лечения АГ допускает комбинацию друг с другом препаратов всех пяти основных классов, кроме сочетания ИАПФ и сартанов (оно, не улучшая прогноз, значительно повышает риск побочных эффектов терапии). Однако с учётом целесообразности патогенетически (взаимодополняющее действие в отношении снижения АД и уменьшение вероятности нежелательных действий и явлений), эффективности в отношении снижения АД и прогноза, доступности именно фиксированной комбинации препаратов с различными вариантами дозировок их компонентов при выборе терапии для пациентов с АГ предпочтение отдаётся комбинациям ИАПФ или сартанов с дигидропиридиновыми АК и/или тиазидными/тиазидоподобными диуретиками (рис. 3).

Рисунок 3. Основная стратегия лекарственной терапии больных АГ (в том числе с ПОМ, цереброваскулярной болезнью, диабетом или заболеваниями периферических артерий) в соответствии с рекомендациями ESC / ESH 2018 года.

Для особых клинических ситуаций предложены другие схемы начала терапии (рисунки 4, 5).

Рисунок 4. Стратегия лекарственной терапии больных АГ при сочетании АГ и ИБС в соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2018 года. 

Особо отмечено, что при ХБП антигипертензивная терапия (в большей степени при назначении ИАПФ или АРА) может приводить к снижению СКФ и повышению уровня креатинина. При этом уровень креатинина, превышающий на 30% исходный, является показанием для немедленного обследования с целью исключения патологии почечных артерий.

Рисунок 5. Стратегия лекарственной терапии больных АГ при сочетании АГ и ХБП в соответствии с рекомендациями ESC / ESH 2018 года.

1–петлевые диуретики применяются при СКФ <30 мл/мин/1,72 м², так как эффективность тиазидных/тиазидоподобных диуретиков в этом случае значительно снижается;

2 – необходимо учитывать риск гиперкалиемии, особенно если СКФ <45 мл/мин/1,72 м² или уровень калия исходно ≥4,5 ммоль/л.

Для пациентов с ХСН и низкой ФВ рекомендовано применение ИАПФ или АРА и БАБ, а также, при необходимости диуретиков и/или антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Если целевое АД не достигнуто, предполагается возможность добавления дигидропиридиновых АК. У пациентов с сохраненной ФВ, можно применять все 5 классов антигипертензивных средств.

Для профилактики инсульта рекомендуют использовать любую из 5 современных групп антигипертензивных препаратов, однако наибольшее снижение риска развития инсульта отмечается при назначении нитрендипина или комбинации индапамида с ИАПФ периндоприлом (табл. 13).

Таблица 13.

Антигипертензивная терапия в профилактике инсульта. 

Нитрендипин - единственный блокатор медленных кальциевых каналов, обладающий доказанным церебропротективным действием. Нитрендипин предупреждает возникновение и прогрессирование цереброваскулярной патологии и когнитивных расстройств, особенно при раннем включении его в схему лечения, что дает возможность оптимизировать профилактику цереброваскулярной патологии у больных АГ.

У пожилых пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией антигипертензивная терапия, начинающаяся с нитрендипина, наряду со снижением риска развития первичного и вторичного инсульта, снижает частоту деменции на 55% и всех сердечных осложнений на 31 %.

Нитрендипин (Нитремед) назначается по 10-20 мг 1-2 раза в сутки. Нитремед является препаратом выбора для лечения АГ у пациентов, перенесших инсульт, с дисциркуляторной энцефалопатией и деменцией, с бронхообструктивными заболеваниями. Нейропротективный эффект нитрендипина нельзя экстраполировать на всю группу дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов. В экспериментальном исследовании было показано, что только нитрендипин и нилвадипин, представляющие собой небольшие молекулы, хорошо проникают через ГЭБ и способствуют снижению уровня бета-амилоида. Другие дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин) в эксперименте не оказывали влияния на уровень бета-амилоида или даже повышали его.

У некоторых пациентов, у которых на фоне антигипертензивной терапии эффективный контроль АД сохраняется в течение длительного времени, можно уменьшить число и дозу препаратов. Это бывает, в частности, в тех случаях, когда контроль АД сопровождается оздоровлением образа жизни, например, снижением массы тела, регулярной физической активностью, соблюдением низкожировой и низкосолевой диеты, что нивелирует прессорные воздействия окружающей среды. Уменьшение дозы или числа препаратов должно осуществляться постепенно, при условии частых повторных осмотров пациента в связи с риском повторного повышения АД.

Рефрактерной или резистентной к лечению считают АГ, если адекватное изменение образа жизни в сочетании с терапией оптимальными или максимально переносимыми дозами трёх и более АГП, включая диуретик, ИАПФ или АРА, а также АК не позволяет снизить показатели офисных САД и ДАД до <140 и < 90 мм рт.ст., соответственно. При этом недостаточный контроль подтверждён данными СМАД или ДМАД, а приверженность пациентов к лечению не вызывает сомнений.

Сопутствующая терапия для коррекции ФР. Необходимость назначения статинов (аторвастатин, розувастатин) следует рассматривать у больных АГ при наличии: очень высокого риска – с целью снижения уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л или уменьшения его на ≥50% от исходного уровня 1,8-3,5 ммоль/л; высокого риска – с целью снижения уровня ЛПНП <2,6 ммоль/л или уменьшения его на ≥50% от исходного уровня 2,6-5,2 ммоль/л. Применение статинов может быть рассмотрено у пациентов с АГ низкого/умеренного риска и с целью снижения уровня ЛПНП <3,0 ммоль/л.

Дезагреганты назначаются (чаще всего ацетилсалициловая кислота в низких дозах) при терапии АГ в случае необходимости вторичной профилактики (например, при наличии перенесенного ИМ, мозгового инсульта или транзиторной ишемической атаки).

Эффективный гликемический контроль очень важен у больных АГ и СД. Он может достигаться соблюдением диеты и/или медикаментозной терапией. Необходимо отметить, что препараты новых противодиабетических классов средств (ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа), способны сами по себе несколько снижать уровень АД.

К альтернативным методам лечения рефрактерной АГ, используемым чаще в научных исследованиях, относятся: 1) стимуляция каротидных барорецепторов (имплантация стимулятора и стента); 2) ренальная денервация; 3) хирургические методы (наложение артериовенозной фистулы, резекция glomus carotis).

Показаниями к госпитализации больных АГ служат:

• подозрение на вторичный характер АГ;

• АГ 2-й или более высокой степени у молодых пациентов (<40 лет) из-за необходимости исключения симптомной АГ у этой категории пациентов;

• необходимость более тщательного обследования для выявления ПОМ, если это влияет на решения о лечении;

• впервые быстро развившаяся АГ;

• трудности в подборе медикаментозной терапии - частые гипертонические кризы (ГК), резистентная АГ;

• другие клинические ситуации, при которых необходимо более тщательное обследование.

Показаниями к экстренной госпитализации являются:

• ГК, не купирующийся на догоспитальном этапе;

• ГК с выраженными проявлениями гипертонической энцефалопатии;

• осложнения АГ, требующие интенсивной терапии и постоянного врачебного наблюдения: ОКС, отек легких, МИ, субарахноидальное кровоизлияние, остро возникшие нарушения зрения и др.;

• злокачественная АГ.