Лекарственная терапия

Актуальной проблемой для кардиолога и врача первого контакта (терапевта и врача общей практики) является оптимизация терапевтического и профилактического аспектов лекарственной терапии у пациентов с сочетанием ИБС и АГ.

Первоочередной задачей фармакотерапии больных с сочетанием ИБС и АГ является снижение общего риска ССЗ и смертности за счет одновременного воздействия на ФР (в том числе и АГ) и непосредственного воздействия на ИБС, с целью предупреждения развития жизнеугрожающих осложнений и защиты органов-мишеней.

К лекарственным препаратам, улучшающим прогноз у больных стенокардией (рекомендации 1 класса уровня А), относятся: ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на АСК или ее непереносимость); статины у всех больных, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) при наличии АГ, СН, сахарного диабета (СД). 

Антагонисты кальция (АК), ИАПФ, БРА, диуретики являются антигипертензивными препаратами первого ряда в большинстве клинических ситуаций. Бета-адреноблокаторы (β-АБ) могут быть добавлены к лечению в случае специфических показаний, таких как ХСН, ИБС, аритмии.

В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2018) подчеркивается, что β-АБ в меньшей степени снижают риск развития инсульта в сравнении с препаратами первого ряда. Препаратами резерва для лечения резистентной АГ являются спиронолактон и  альфа-адреноблокаторы (α-АБ).

Ключевую роль играют не только показания, но и противопоказания для назначения различных групп антигипертензивных препаратов (таблицы 1 и 2).

 

Таблица 1

Антигипертензивная терапия у коморбидных пациентов (АГ+ИБС, АГ+ХСН)

Примечание: ААР — антагонист рецепторов к альдостерону (спиронолактон или эплеренон), АК — антагонист кальция, Д — диуретик (тиазидный/тиазидоподобный; при ХСН, ХБП возможно назначение петлевого диуретика).

 

Таблица 2

Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

 

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Коморбидная патология в клинической практике» (2019) медикаментозная терапия при сочетании АГ, ИБС и ХСН включает:

• не менее одного антигипертензивного препарата из основных групп ИАПФ/ БРА, АК, диуретиков;

• ИАПФ/БРА, β-АБ при ИБС (постинфарктный кардиосклероз) и ХСН (при фракции выброса <40%);

• антиагреганты при документированной ИБС, в т. ч. двойная антиагрегантная терапия в течение 12 мес. после острого коронарного синдрома (ОКС), в течение 6-12 мес. после чрескожного коронарного вмешательства без ОКС;

• статины при документированной ИБС, атеросклерозе, после ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА), высоком риске сердечно-сосудистых осложнений;

• спиронолактон при резистентной АГ и ХСН (при ФВ <40%).

В российских клинических рекомендациях «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) в разделе «Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца» отмечается, что пациентам с АГ в сочетании с ИБС рекомендуется:

• снижать САД до целевого уровня ≤130 мм рт. ст. при хорошей переносимости, но не <120 мм рт. ст. – пациентам моложе 65 лет, без хронической болезни почек (ХБП), получающим антигипертензивную терапию, в связи с доказанными преимуществами в снижении риска СС событий;

• снижать САД до целевых значений 130–139 мм рт. ст. – у пожилых пациентов (≥65 лет) и/или с наличием ХБП;

• снижать ДАД до целевых значений <80 мм рт. ст., но не <70 мм рт. ст.

• назначение β-АБ и блокаторов РААС (ИАПФ/БРА) в качестве составной части терапии для снижения риска СС смертности - пациентам с АГ с перенесенным инфарктом миокарда;

• назначение β-АБ и/или АК - пациентам с АГ и симптомами стенокардии.

С учетом отсутствия абсолютных противопоказаний назначение дигидропиридиновых АК должно рассматриваться у коморбидных пациентов с АГ в первую очередь, в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Коморбидная патология в клинической практике» (2019).

Дигидропиридиновые антагонисты кальция.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция широко используются для лечения АГ и ИБС благодаря их высокой селективности по отношению к Ca²⁺ каналам L-типа.  Антигипертензивная эффективность АК сочетается с их метаболической нейтральностью - при долгосрочном применении они не вызывают изменений водно-электролитного баланса, не влияют на липидный профиль, на углеводный и пуриновый обмен.

Однако их применение ограничивается рядом нежелательных эффектов, обусловленных специфическим распределением Ca²⁺ каналов L-типа и, в первую очередь, активацией симпатической нервной системы. В наибольшей степени нежелательная активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем отмечается при использовании нифедипина, а последующие поколения дигидропиридиновых АК характеризуются последовательной минимизацией этого эффекта. К группоспецифичным побочным эффектам всех АК относятся гиперплазия десен и гипертрофический гингивит, а к побочным эффектам всех дигидропиридиновых АК 1-3 поколений – периферические отеки лодыжек и стоп, и лишь при использовании препарата 4-го поколения - цилнидипина, не зарегистрированного в Российской Федерации (РФ), встречаются существенно реже, за счет сбалансированной вазодилатации, обусловленной не только традиционной блокадой Ca²⁺ каналов L-типа, но и блокадой  Ca²⁺ каналов N-типа.

Нитрендипин.

Блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное действие. Уменьшает ток экстрацеллюлярного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий. Уменьшает количество функционирующих каналов без влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция. Отрицательный инотропный эффект маскируется рефлекторным увеличением ЧСС.

При сердечной недостаточности, благодаря периферическому вазодилатирующему действию, повышает фракцию выброса левого желудочка. Способствует уменьшению размеров сердца. Гипотензивный эффект связан также с ингибированием секреции альдостерона. Не влияет на тонус вен. Расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, вызывает расширение периферических и коронарных артерий, снижает ОПСС и незначительно - сократимость миокарда. Уменьшает пред- и постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Усиливая коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена «обкрадывания», активирует функционирование коллатералей. Не угнетает проводимость в миокарде. Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое действие.

Фармакокинетика нитрендипина: после приема внутрь абсорбируется более 90% нитрендипина, биодоступность составляет 60-70%, связывание с белками плазмы - 98%. C_max в плазме достигается в течение 1-2 ч и составляет 9-40 нг/мл. Метаболизируется в печени путем окисления. T_1/2 составляет 8-12 ч, выводится почками и с желчью в виде четырех полярных метаболитов (30%). Общий клиренс - 1.3 л/мин. У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение T_1/2, при циррозе печени – увеличение AUC и концентрации в плазме.

Зарегистрированные показания к назначению нитрендипина: артериальная гипертензия, стенокардия (напряжения, стабильная без ангиоспазма, стабильная ангиоспастическая, нестабильная ангиоспастическая при неэффективности бета-адреноблокаторов и нитратов), синдром Рейно (симптоматическая терапия). Режим дозирования устанавливают индивидуально. Суточная доза составляет 10-40 мг в 1-2 приема.

Наиболее известным исследованием нитрендипина является исследование Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное с участием 4695 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической артериальной гипертензией (АГ). Пациенты были рандомизированы на получение плацебо или активной терапии, основанной на приеме нитрендипина (с возможным добавлением для коррекции уровня артериального давления (АД) - эналаприла или гидрохлортиазида). Средний период последующего наблюдения составил 2 года, а основной конечной точкой был инсульт (фатальный и нефатальный).

Дополнительными конечными точками являлись фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события. Первые результаты исследования (1997 г.) и последующие данные (включительно до 2002 г.) продемонстрировали клиническую эффективность приема нитрендипина в значительном снижении риска возникновения инсульта (42 %) и развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (инсульт + сердечно-сосудистые события - 31 %).

При ретроспективном анализе было выявлено, что наибольшее положительное влияние на прогноз использование нитрендипина оказывало у пациентов с сахарным диабетом (СД): снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 70% (p = 0,001), инсульта – на 69% (p = 0,02), а всех сердечно-сосудистых событий – на 62% (p = 0,002). На результаты этого исследования часто ссылаются в обзорных статьях, посвященных профилактике инсульта, выделяя определенный приоритет АК.

Исследование Syst-China (Systolic Hypertension in China) было спланировано аналогично исследованию Syst-Eur и проведено на популяции больных с систолической АГ в Китае. Два года лечения нитрендипином привели к достоверному снижению инсульта на 38 %, смертности от инсульта на 58 %, сердечно-сосудистой смертности на 39 % и общей смертности на 39 % по сравнению с группой плацебо. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, 2011) нитрендипин является препаратом первого выбора для профилактики вторичных инсультов.

Длительное время в РФ препараты нитрендипина отсутствовали. Несколько лет назад на фармацевтическом рынке появилась основанная на результатах исследования Syst-Eur фиксированная комбинация «нитрендипин 20 мг + эналаприл 10 мг». Однако, в этом исследовании у пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией базовый препарат нитрендипин применялся в широком диапазоне доз 10-40 мг, а при необходимости для достижения целевого уровня АД комбинировался с эналаприлом 5-20 мг и/или гидрохлортиазидом 12,5-25 мг. В инструкции по применению данной фиксированной комбинации указан режим дозирования – не более 1 таблетки в сутки. Соответственно у части больных применение только данной фиксированной комбинации не позволит достичь целевого уровня АД и потребует дополнительной терапии.

С 2016 года на российском фармацевтическом рынке присутствует препарат нитрендипина - Нитремед^® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic).

Необходимо дополнительно отметить, что в последние годы врачи стали уделять большое внимание еще одной проблеме, неразрывно связанной с АГ, ИБС и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, - нарушениям когнитивных функций. Когнитивные функции (лат. cognitio - познание) - высшие мозговые функции: память, внимание, психомоторная координация, речь, гнозис, праксис, счет, мышление, ориентация, планирование и контроль высшей психической деятельности. Соответственно, под когнитивными нарушениями понимается снижение памяти, умственной работоспособности и других когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (индивидуальной нормой).

В исследованиях Syst-Eur и Progress (комбинация ИАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида в дозе 2,5 мг) был показан выраженный профилактический эффект антигипертензивной терапии в отношении развития когнитивных расстройств. Особенно наглядно это было показано в исследовании Syst-Eur, где применение нитрендипина у пациентов основной группы в сравнении с терапией пациентов контрольной группы сократила риск возникновения у них деменции на 55% (с 7,4 до 3,3 случаев на 1000 пациентов, 43 против 21 случая, р<0,001). После корректировки по параметрам пола, возраста, образования и исходного АД, относительный коэффициент опасности, связанный с использованием нитрендипина, составил 0,38 (95% от доверительного интервала, 0,23–0,64; р <0,001). Лечение 1000 пациентов в течение 5 лет может предотвратить 20 случаев деменции (95% доверительный интервал 7–33). Таким образом, длительное наблюдение за пациентами, участвующими в исследовании Syst-Eur подтверждает, что антигипертензивная терапия блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда нитрендипином защищает пациентов пожилого возраста, страдающих изолированной систолической АГ от возникновения деменции.

Данные исследования Syst-Eur позволяют предполагать, что антигипертензивная терапия с использованием нитрендипина может повлиять на развитие не только сосудистой, но и дегенеративной деменции, чаще всего болезни Альцгеймера (БА).  Известно, что БА является генетически детерминированным прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга, которая проявляется снижением памяти и других когнитивных функций. В рамках наиболее распространённой амилоидной гипотезы патогенеза БА считается, что важную роль в запуске необратимых изменений в мозге пациента играет бета-амилоид (пептид Aβ42), который откладывается в веществе головного мозга и формирует сенильные бляшки. В дальнейшем подобный амилоидоз способствует образованию нейрофибриллярных сплетений, вызывая гибель нейронов.

В процессе старения мозг теряет свою способность регулировать внутриклеточный кальций, что вызывает целый ряд клеточных нарушений и, в конце концов, приводит к апоптозу клеток. И соответственно, развитие изменений в кальциевом гомеостазе может быть причиной старения головного мозга и развития БА. У пациентов с дегенеративной деменцией бета-амилоид может стать непосредственной причиной повышения концентрации интраневрального свободного кальция и в конечном итоге может сенсибилизировать мозг к действию нейротоксинов, таких как провоспалительные вещества или прооксиданты. Предположение о возможности влияния нитрендипина на ЦНС также подтверждается тем, что он проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и снижает распад нейромедиаторных моноаминов, нейротрансмиттеров, дефицит которых особенно выражен при дегенеративной деменции. Нитрендипин хорошо накапливается в отделах головного мозга, наиболее подверженных изменениям при БА: кора, таламус и гиппокамп.

Необходимо отметить, что нейропротективный эффект нитрендипина нельзя экстраполировать на всю группу дигидропиридиновых АК. В экспериментальном исследовании было показано, что только нитрендипин и нилвадипин, представляющие собой небольшие молекулы, хорошо проникают через ГЭБ и способствуют снижению уровня бета-амилоида. Другие дигидропиридиновые АК (амлодипин и нифедипин) в эксперименте не оказывали влияния на уровень бета-амилоида или даже повышали его. В рамках еще одного экспериментального исследования было проведено ранжирование АК по степени проникновения через ГЭБ и выраженности трансцитоза бета-амилоида: «нитрендипин > никардипин = цилнидипин > нимодипин > азелнидипин = нилвадипин. Другие АК (амлодипин, фелодипин, исрадипин и нифедипин) не оказывали влияния на трансцитоз бета-амилоида (пептида Aβ42).

Существенную роль в реализации нейропротекторного эффекта нитрендипина, играет ингибиция транспорта кальция в нейроны головного мозга, что способствует восстановлению кальциевого гомеостаза, нарушение которого является одним из механизмов старения мозга и патогенеза БА (нейротоксичность сенильных бляшек частично связана с повышением концентрации ионов кальция).

В целом ряде обзоров и мета-анализов рассматривающих взаимосвязь когнитивных нарушений и антигипертензивной терапии (и, в частности АК) именно нитрендипин рассматривается в качестве препарата выбора для профилактики когнитивных нарушений и деменции у пациентов с АГ. Нитрендипин предупреждает возникновение и прогрессирование цереброваскулярной патологии и когнитивных расстройств, особенно при раннем включении его в схему лечения.  Таким образом, нитрендипин – на сегодняшний день является единственным АК, обладающим доказанным церебропротективным действием.

Наличие на российском фармацевтическом рынке препарата препарата нитрендипина Нитримед^® дает возможность оптимизировать профилактику цереброваскулярной патологии у больных АГ и ИБС.

 

Индапамид.

Перспективным представляется в этом плане комбинированная терапия Нитримеда^® с тиазидоподобным диуретиком индапамидом, также показавшим в ряде исследований существенное снижение риска развития инсульта у пациентов (табл. 3).

Таблица 3

Антигипертензивная терапия в профилактике инсульта

 

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, обладает натрийуретическим действием, характерным для всех тиазидных диуретиков, и дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Натрийуретическое действие индапамида осуществляется в кортикальном отделе нефрона – проксимальном отделе дистального канальца, а также, возможно, в проксимальном отделе канальцев. Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой – прямым сосудорасширяющим действием, благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 (ПГЕ2) в почках и подавлению синтеза эндотелий-зависимого сосудосуживающего фактора.

Следовательно, индапамид, наряду со свойствами классического тиазидного диуретика, обладает и свойствами блокатора кальциевых каналов, что благодаря «двойному» механизму реализации антигипертензивного эффекта и предопределяет его более высокую эффективность и органопротекцию при АГ.

Было проведено большое число международных и отечественных клинических исследований по оценке антигипертензивной эффективности, органопротективных свойств и влияния на риск развития осложнений диуретика индапамида в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, в основном с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

Индапамид практически не оказывает влияния на экскрецию калия, уровни глюкозы, холестерина и мочевой кислоты в крови. Метаболическая безо­пасность и высокая эффективность и применения индапамида в обычной (2,5 мг) и в ретардированной форме (1,5 мг) в том числе и у проблемных пациентов: с АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа, метаболическим синдромом (МС) и у пациентов пожилого возраста) подтверждена результатами международных и российских исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, МИНОТАВР, АРГУС-2 , ЭПИГРАФ и ряда других.

В исследовании PATS отмечено, что в группе пациентов, принимавших индапамид, частота повторных нарушений мозгового кровообращения была на 29% ниже в сравнении с группой плацебо. В исследовании PROGRESS достоверное снижение вероятности развития повторного инсульта на 43% было получено только в группе пациентов, принимавших индапамид в дозе 2,5 мг в комбинации с периндоприлом, в то время как в группе монотерапии периндоприлом достоверного снижения риска инсульта не отмечалось.

Изучение затратной эффективности применения антигипертензивных препаратов позволяет выявлять их экономические преимущества. Так, при ретроспективном фармакоэкономическом анализе нескольких крупных рандомизированных клинических исследований: LIVE, TOHMS, PRESERVE, NESTOR - индапамид показал лучшие коэффициенты затратной эффективности в сравнении с наиболее часто назначаемыми антигипертензивными препаратами из разных классов не только в оценке степени снижения АД, но и в оценке регресса гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии.

Уникальность индапамида состоит также и в его способности влиять на нейродегенеративные процессы. В частности, установлено, что на фоне применения данного тиазидоподобного диуретика происходят подавление продукции бета-амилоида, играющего ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, а также улучшение структуры мозговых артериол с ослаблением процессов гипертрофического ремоделирования сосудистой стенки, причем, что интересно, этот эффект не связан с антигипертензивным действием препарата.

Таким образом, индапамид, имеющий самый лучший метаболический профиль среди диуретиков, доказанные органопротективные свойства и благоприятно влияющий на прогноз, сохраняет прочные позиции как в моно-, так и в комбинированной терапии АГ.

На сегодняшний день препарат Индап^® (PRO.MED.CS Praha a. s.,Czech Republic) является единственным дженериком индапамида, который соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным дженерикам:

• производится на территории Евросоюза на современном производстве, сертифицированном в соответствии со стандартами GMP и ISO (International Organization for Standardization);

• зарегистрирован в 20 странах, в том числе в 6 странах Евросоюза;

• имеет подтверждение био- и терапевтической эквивалентности обеим формам оригинального препарата;

• имеет большую доказательную базу зарубежных и отечественных исследований.

Терапевтическая эквивалентность дженерика Индап® в сравнении с обычной (Арифон®) и ретардной формой (Арифон-ретард®) оригинального препарата доказана в многоцентровом российском исследовании, проведенном в соответствии с дизайном, рекомендованным ВНОК/РКО для проведения сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика.

На фоне монотерапии Индапом®, Арифоном® и Арифоном-ретардом® целевые уровни АД были достигнуты у 50,0 %, 54,5 % и 46,7 % пациентов соответственно, тогда как комбинированная терапии (с добавлением лизиноприла в дозе 10 мг) способствовала увеличению частоты нормализации АД: 82,8 %, 87,5 % и 76,7 %, соответственно. Достоверных отличий в отношении регистрации побочных явлений по каждому изучаемому препарату и, следовательно, переносимости и безопасности терапии этими препаратами выявлено не было. Результаты исследования позволили заключить, что «назначение в повседневной клинической практике препарата Индап®, для которого, наряду с хорошими данными по биоэквивалентности, имеются также объективные доказательства терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения артериальной гипертензии индапамид».

25-летний успешный опыт использования препарата Индап^® в России, данные широкомасштабных проектов с длительным наблюдением пациентов, проведенных практически во всех регионах РФ и других странах, свидетельствуют о его метаболической нейтральности, наличии органопротективных свойств и высокой антигипертезивной эффективности, в том числе и у проблемных пациентов (с артериальной гипертензией и СД 2 типа, МС, у пациентов пожилого возраста). О высокой эффективности применения качественных генериков для лечения АГ, как в виде монотерапии, на примере генерического препарата индапамида - Индап^®, так и в составе комбинированной терапии, свидетельствуют результаты открытого, многоцентрового, проспективного исследования под эгидой Национального Общества профилактической кардиологии ПЕРСПЕКТИВА.

 

В российских клинических рекомендациях «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) отмечается, что фиксированные комбинации (ФК), хотя и повышают приверженность к лечению, однако, не всегда входят в лекарственные формуляры многих лечебно-профилактических учреждений и в списки жизненно важных лекарственных препаратов.

Еще один минус ФК и соответственно плюс произвольных комбинаций - это достаточно ограниченный набор ФК, на сегодняшний день, не обеспечивающий полную замену произвольным комбинациям. Это наглядно демонстрирует американское исследование, в котором проанализированы врачебные назначения пациентам в 2012 году: более чем 848 тысячам пациентов с АГ, дислипидемией и СД была назначена монотерапия – лишь 3 (15%) из 20 наиболее часто назначаемых препаратов доступны в виде ФК, а из назначенных более 568 тысячам пациентов комбинаций лекарственных препаратов в виде ФК доступно лишь 9 (45%) из 20 наиболее назначаемых. Например, на фармацевтическом рынке отсутствуют ФК индапамида с представителями класса БРА.

При использовании ФК существует вероятность назначения ненужного компонента в начале терапии. Кроме этого фиксированность доз составляющих компонентов в 1 таблетке ФК ограничивает возможность лечащего врача подобрать оптимальные для пациента дозы каждого компонента.

Поэтому, несмотря на провозглашенную в российских рекомендациях 2020 года «стратегию одной таблетки» в реальной практике в определенных клинических ситуациях у свободных комбинаций, в частности, содержащих в своем составе тиазидоподобный диуретик индапамид, есть определенные преимущества.

Появление на российском фармацевтическом рынке новой формы выпуска препарата Индап^® - делимой на 4 равные части (со специальной риской) таблетки индапамида 2,5 мг, что позволяет назначать индапамид в 4 разных дозах: 0,625 мг, 1,25 мг, 1,875 мг, 2,5 мг, что способствует профилактике дозозависимых нежелательных реакций, за счет возможности постепенного титрования дозы, позволяет индивидуализировать подбор минимально эффективной дозы индапамида, что наиболее актуально для пациентов старших возрастных групп, с наличием ИБС и гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.