Восстановление нарушений кишечной проницаемости

На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость и систему плотных контактов, доступным является только ребамипид.

Ребамипид – производное хинолинона, был разработан японской фирмой Otsuka Pharmaceutical Company и используется в клинической практике с 1990 г. В силу ряда причин (связанных с маркетинговой политикой производителей) препарат применяется в основном в странах Азии – Японии, Китае и Южной Корее, где сложилась позитивное отношение к препарату, как действенному и безопасному средству для лечения заболеваний пищеварительной системы.

Ребамипид, 2-(4-хлорбензоилами-no)-3-[2 (1H)-хинолинон-4-ил] пропионовая кислота, открывает новое направление в фармакотерапии НПВП-ассоциированных гастропатий и энтеропатий. Ребамипид быстро всасывается при приеме внутрь, Cmax достигается через 2 часа от момента приема препарата, T1/2 составляет около часа, связь с белками плазмы около 98%. Не аккумулируется в тканях организма, до 10% ЛС выводится почками в неизмененном виде.

Являясь хинолоновым производным, ребамипид повышает синтез простагландинов в слизистой ЖКТ, что сопровождается стимуляцией кровотока и синтеза защитной слизи. В экспериментальных исследованиях показано, что репаративное действие ребамипида реализуется за счет индукции синтеза простагландинов посредством экспрессии циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) и блокады соответствующих рецепторов.

Ребамипид также активирует факторы роста: EGF, VEGF и HGF.  Цитопротекторный эффект ребамипида связан с индукцией секреции слизи. Противовоспалительное действие препарата осуществляется за счет утилизации свободных радикалов, ингибирования активации нейтрофилов и их миграции, а также ингибирования продукции цитокинов лейкоцитами и эпителиальными клетками желудка. Антихеликобактерный эффект обеспечивается посредством снижения уровня колонизации слизистой и ингибирования адгезии H.pylori к эпителию желудка.

В экспериментальной работе показана способность ребамипида восстанавливать секрецию энтеропротективного пептида дефензина-5, которая угнетается при приеме НПВП. Под воздействием ребамипида отмечается увеличение внутрикишечного числа грамположительных лактобацилл и уменьшение грамотрицательных бактероидов и клостридий. Продемонстрирована способность ребамипида нормализовать экспрессию генов матриксных металлопротеиназ, активированных приемом НПВП, и тем самым уменьшать выраженность воспалительного повреждения слизистой кишечника.

Ребамипид доказал свою эффективность в предупреждении эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ в ряде рандомизированных клинических исследований при применении селективных и неселективных НПВП, малых доз ацетилсалициловой кислоты. Однако верхними отделами ЖКТ протективный эффект ребамипида не ограничивается.

Так, в нескольких рандомизированных клинических исследованиях при помощи капсульной эндоскопии была доказана способность ребамипида снижать в 4 раза риск развития повреждений тонкого кишечника у здоровых добровольцев, принимавших диклофенак и ИПП. В рандомизированном исследовании на здоровых добровольцах было показано предупреждение ребамипидом изъязвления слизистой кишечника при приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты и ИПП. Было отмечено достоверно меньшее количество петехий и эрозий отмечалось в группе ребамипида: 15,5 % в сравнении с 48,4 % в группе плацебо.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности высокой дозы ребамипида, критерием включения в исследование было наличие не менее 3 эрозий или язвы тонкой кишки (по данным капсульной эндоскопии), выявленных у пациентов, не менее 3 мес принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Ребамипид назначался в очень высокой дозе – по 300 мг 3 раза в день (900 мг/сут) на 8 нед, контролем служило плацебо. Согласно полученным данным, активная терапия обеспечила заживление эрозий и язв у 32% пациентов, а плацебо – только у 7,7%. Тройная доза ребамипида хорошо переносилась пациентами.

В мета-анализе 4 рандомизированных клинических исследований показано почти трехкратное превосходство ребамипида над плацебо в предупреждении НПВП-индуцированной энтеропатии. При этом подчеркиваются безопасность ребамипида и редкое развитие побочных эффектов, которые у подавляющего большинства пациентов не потребовали прекращения лечения.

Из более 10 тысяч пациентов, принимавших ребамипид, нежелательные реакции, включая отклонение лабораторных показателей от нормы, отмечали 54 (0,54%). Нежелательные явления преимущественно были связаны с ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота, диарея.

При изучении влияния цитохрома Р450 на метаболизм ребамипида в печени человека, отмечено ребамипид не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, 2C9-, 2C19-, 2D6, 2E1- и 3A4-катализаторы метаболизма. Метаболическое воздействие CYP3A4 считается незначительным для метаболизма ребамипида в организме человека. Полученные результаты, позволили исследователям сделать вывод, что лекарственные взаимодействия с ферментами цитохрома Р450 не участвуют ни в метаболизме ребамипида, ни в метаболизме других препаратов, одновременно вводимых с ребамипидом.

Таким образом, любые НПВП и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты у большинства больных вызывают НПВП индуцированное повреждение кишечника. Назначение антисекреторных препаратов не только не защищает, но может усиливать повреждение кишечника, в отличие от верхних отделов ЖКТ. Ребамипид является доступным, эффективным и безопасным препаратом, способным не только предотвратить повреждение слизистой кишечника, но и лечить НПВП-энтеропатию.

В ряде исследований было выявлено, что ребамипид способен восстанавливать барьерную функцию кишечника на всех ее 3-х уровнях.

На уровне преэпителиальной защиты  ребамипид значительно повышает продукцию MUC-2 в культурах клеток и, таким образом, может способствовать восстановлению слизистого барьера кишечника. Кроме стимуляции секреции слизи, ребамипид также стимулирует секрецию гликопротеинов (на 53-60%) и бикарбонатов, что в итоге способствует увеличению толщины слоя слизи.

На уровне эпителиальной защиты ребамипид увеличивает экспрессию белков плотных контактов (TJ) окклюдина и клаудина, стимулирует продукцию эпидермального фактора роста и гликозамингликанов, что снижает проницаемость эпителиального барьера.

В исследовании in vivo был показан положительный эффект и на следующем “уровне” - эпителиального барьера: ребамипид оказался способен восстанавливать сети белков плотных контактов по данным электронной микроскопии у мышей с АСК-индуцированным поражением кишечника. Восстановление структуры микроворсинок эпителиального слоя наблюдалось у мышей с ее поражением после применения диклофенака. Эффект улучшения барьерной функции был отмечен в экспериментальном исследовании на интерлейкин-10 (IL-10) дефицитных мышах, после ректального введения ребамипида у них наблюдалось уменьшение выраженности экспериментального колита и восстановление эпителиального барьера.

На уровне субэпителиальной защиты применение ребамипида оказывает противовоспалительное действие (способствует нейтрализации свободных радикалов, ингибирует активацию нейтрофилов, снижает уровень интерлейкина-8) и стимулирует ангиогенез и улучшает кровоснабжение собственно эпителиального слоя.

В клинических исследованиях у кардиологических пациентов ребамипид показал эффективность в предупреждении повреждений слизистой при приеме двойной антиагрегантной терапии или монотерапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также терапии НПВП.

Ребамипид может восстанавливать целостность эпителиального барьера и в самом начале ЖКТ - снижая выраженность химиотерапевтического орального мукозита, что позволяет рассматривать препарат как потенциальный протектор барьерных функций слизистых всего организма. Ребамипид применяется в офтальмологии для лечения глазных заболеваний и с целью защиты глазной поверхности от воздействия повреждающих агентов.

Первый препарат ребамипида, зарегистрированный в РФ – препарат Ребагит®, появление которого способствовало проведению большого числа отечественных исследований ребамипида, подтвердивших его эффективность и безопасность в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время ребамипид включён в рекомендации ведущих профильных сообществ России (Ассоциация ревматологов России, Российское научное медицинское общество терапевтов, Научное общество гастроэнтерологов России, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, Российское общество по изучению боли, Ассоциация травматологов-ортопедов России и др.) и рекомендован не только для профилактики и лечения НПВП индуцированных поражений ЖКТ, но и в составе комплексной терапии язвенной болезни и антихеликобактерной терапии.

Ребагит® принимается внутрь, по 100 мг 3 раза/сут. Курс лечения составляет 2-4 недели, в случае необходимости может быть продлен до 8 недель.