Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий

Пациент М, 67 лет, на амбулаторном приеме у кардиолога.

Жалобы на одышку при ускорении темпа ходьбы, периодически дискомфорт в области сердца без связи с физической нагрузкой. 

В анамнезе АГ около 7 лет. ФП, постоянная форма 5 лет. Курил много лет.. Планово принимал антигипертензивную терапию, ривароксабан в дозе 20 мг. 2 недели назад, без предшествующей стенокардии, приступ интенсивных болей в грудной клетке. Госпитализирован в сосудистых центр с ОКС. При КАГ окклюзия ОВ. Других значимых стенозов не выявлено. Проведено балонная ангиопластика и стентирование ОВ.

По ЭХО КГ ФВ 46%. Гипокинез базальных отделов МЖП и передне - боковой стенки л.ж.

Выписан с диагнозом ИБС. Острый инфаркт миокарда с с подъемом  сегмента ST. Окклюзия ОВ. ЧКВ со стентированием ОВ. Фибрилляция предсердий, постоянная форма, нормосистолия. Гипертоническая болезнь  3 ст, АГ 1, риск 4. СН 2 фн кл.

При осмотре удовлетворительное состояние. Рост 180 см, вес 96 кг. Отеков нет. ЧД 18  в 1 мин. В легких жесткое дыхание, единичные сухие хрипы, выдох свободный. Тоны сердца глухие, аритмичные, МА с ЧСС 80 в 1 мин. АД 105/60 мм рт ст. Живот мягкий безболезненный, печень не увеличена. На ЭКГ фибрилляция предсердий нормосистолия. Очаговые изменения передне боковой стенки л.ж. с переходом на верхушку л.ж. ( рис. 10).

Плановая терапия назначенная при выписке из стационара: эналаприл 2,5 мг 2 раза утром и вечером, метопролол 50 мг 2 раза утром и вечером, торасемид 5 мг 1 раз утром, аторвастатин 80 мг 1 раз, аспирин 100 мг, клопидогрель75 мг, ривароксабан 15 мг, омепразол 20 мг.

Рис. 10. Фибрилляция предсердий нормосистолия. Очаговые изменения передне - боковой стенки л.ж. с переходом на верхушку л.ж.

 

Распространенность фибрилляции предсердий составляет около 3% у взрослых старше 20 лет и увеличивается с возрастом. ФП резко увеличивает риск развития эмболического инсульта и является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Применение антикоагулянтов: антагониста витамина К варфарина или ПОАК, дабигатрана этексилата, ривароксабана и апиксабана позволяет снизить риск ЭИ более чем на 2/3. Аспирин не дает достоверного снижения риска ЭИ, и не должен применяться с этой целью у пациентов с ФП.

 Независимо от формы ФП, в обязательном порядке, проводиться оценка риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA₂DS₂ VASc (таблица 19) и риска геморрагических осложнений в случае проведения антикоагулянтной терапии по шкале HAS BLED (таблица 119).

При риске тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2 VASc 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин назначение антикоагулянтов является обязательным. При риске 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин решение о назначении антикоагулянтов определяется балансом риска ишемических и геморрагических осложнений. При низком уровне геморрагических осложнений назначение антикоагулянтов у этой группы пациентов ( < 3 баллов по HAS BLED) предпочтительнее. При риске 0 баллов (без учета фактора пола) назначение антикоагулянтов или антиагрегантов не показано. 

В Европейских рекомендациях 2016г. предложена новая комбинированная шкала оценки риска кровотечений при применении антикоагулянтов (таблица 20). В связи с громозкостью и некоторой искусственностью (часть факторов риска повторяют друг друга,  другие имеют разное влияние на риск кровотечения) эта шкала  не получила широкого распространения на практике. Важно отметить, что шкала оценки риска CHA₂DS₂ VASc  была разработана для неклапанной ФП. При ФП и поражении клапанов сердца все пациенты имеют высокий риск тромбоэмболических осложнений и при отсутствии абсолютных противопоказаний должны получать антикоагулянтную связи с терапию.

Таблица 18. Шкала CHA₂DS₂ VASc

 

Таблица 19. Шкала HAS BLED

 

Таблица 20. Комбинированная шкала оценки риска кровотечений из шкал HASBLEDABC, HEMORR₂HAGES, ATRIA, ORBIT (ESC 2016)

*1 доза - 1 рюмка крепкого напитка (30 мл) или 1 бокал вина или пива.

 

В практической ежедневной деятельности гораздо удобнее шкала HAS BLED. Высокий риск кровотечения (3 балла и выше по шкале  HAS BLED , несколько факторов риска по комбинированной шкале) не является основанием для отказа от антикоагулянтной терапии, а требует принятие дополнительных мер по снижению риска кровотечения:

1)   Воздействие на устранимые факторы риска: строгий контроль над достижением целевых показателей МНО и АД, лечение печеночной и почечной недостаточности, отмена препаратов повышающих риск кровотечения, в первую очередь НПВП и т.д.

2)   Более тщательный и регулярный контроль за состоянием пациента.

3)   При высоком риске кровотечения и умеренном риске тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2 VASc (1 балл у мужчин и 2 балла у женщин) от назначение антикоагулянтов целесообразно воздержаться.

Варфарин.

В настоящее время, наиболее часто назначаемым антикоагулянтом остается варфарин, применяемый на практике уже более 60 лет. Это обусловлено высокой клинической эффективностью и доступной ценой препарата. Варфарин реализует свой антикоагулянтный эффект, подавляя в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) . Доза варфарина подбирается индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО)- показателя свертываемости крови, отражающего активность препарата.

МНО является стандартизированным показателем ПТВ, введенным в практику для возможности сравнения результатов в разных лабораториях. Рассчитывается, как отношение ПТВ пациента к ПТВ контрольной плазмы, возведённое в значение МИЧ  (международный  индекс чувствительности использованного при тесте реагента). Нормальный показатель МНО около 1,0 (0,8-1,3), целевой уровень который нужно поддерживать при приеме варфарина - 2,0–3,0. У пациентов с механическими клапанами сердца требуется более высокий уровень МНО - 2,5-3,5. Если на дозе варфарина 12,5 мг (5 таблеток) не достигается целевое МНО, имеет место резистентность к препарату и необходимо замена препарата на ПОАК.

Недостатком варфарина являются необходимость регулярного лабораторного контроля МНО и выраженное влияние целого ряда продуктов питания и лекарственных препаратов на активность препарата (таб. 1 и 2). При назначении новых препаратов необходимо ориентироваться по спискам представленным в инструкции к варфарину.  При подборе дозы препарата рекомендуется контроль МНО каждые 5-7 дней. После достижения целевого МНО переходят на режим контроля МНО 1 раз в месяц.

 

Таблица 1. Некоторые продукты питания с большим содержанием

витамина К подавляющие активность варфарина.

 

Таблица 2. Некоторые лекарственные препараты, значимо влияющие на активность варфарина.

 

Максимальная активность препарата после начала приема развивается через 5 суток. После отмены препарат также  прекращает действовать в течение 5 суток. Таким образом, перед хирургическими вмешательствами, связанными с высоким риском кровотечения, варфарин должен быть отменен за 5 суток. Возобновление приема возможно после стойкого гемостаза на 2-3-й день после операции. У пациентов с механическими клапанами сердца отмена антикоагулянтов, даже на несколько дней, связано с резким ростом риска тромбоэмболических осложнений. Поэтому у этих пациентов необходимо назначение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах (например, эноксапарин 40 мг - 0,4 мл 1 раз в сутки подкожно) на время отмены варфарина и до достижения целевого МНО после возобновления приема препарата. При возобновлении приема, в течение 2-х дней назначают двойную дозу известной поддерживающей дозы варфарина, а с третьего дня продолжают прием в обычной поддерживающей дозе.

Прямые оральные антикоагулянты.

Альтернативой варфарину являются появившиеся в последнее десятилетие ПОАК: прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат и ингибиторы активированного X фактора ривароксабан, апиксабан, которые назначаются в фиксированной дозе и не требуют лабораторного контроля, что существенно облегчает работу врача и уровень комфортности для пациентов. В ближайшее время в России появился еще один ингибитор Xа фактора эдоксабан. Главным недостатком препаратов является высокая цена и невозможность применения у пациентов с механическими протезами клапанов сердца и клинически значимым (умеренным или тяжелым) митральном стенозе. Исследования продемонстрировавшие высокую эффективность и безопасность ПОАК в сравнении с варфарином. Основные характеристики ПОАК представлены в таблице 3.

 

Таблица 3. Основные характеристики ПОАК

(на основании инструкций производителей и рекомендаций по лечению ФП).

 

При умеренном и тяжелом  митральном стенозе и механических клапанах сердца не разрешается назначение ПОАК и проводится лечение только антагонистами витамина К (варфарин). Принципы выбора антикоагулянта у пациента с ФП представлены в таблицах 4, 5.

 

Таблица 4. Выбор антикоагулянта в зависимости от типа фибрилляции предсердий  (EHRA 2018).

 

Таблица  5. Применение ПОАК в различных клинических ситуациях.

 

Антитромботическая терапия после ОИМ и ЧКВ.

Комбинированная терапия варфарина или ПОАК и антиагрегантами у пациентов с ФП, ОКС и/или коронарным стентированием должна проводиться в течение 12 месяцев, а объем терапии зависит от риска ишемических, тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Дабигатрана этексилат назначается в дозе 110 или 150 мг 2 раза, ривароксабан 20 мг 1 раз, апиксабан 5 мг 2 раз в сутки. Не рекомендуется применение прасугреля и тикагрелора в сочетании с антикоагулянтами. Рекомендации по проведению двойной и тройной антитромботической терапии представлены в таблицах 6, 7.

 

Таблица 6. Комбинированная антитромботическая терапия

у пациентов с ФП и ОКС.

 

Тройная терапия:  антикоагулянт (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) + аспирин + клопидогрел.

Двойная терапия: антикоагулянт (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) + клопидогрел или аспирин.

Антикоагулянтная терапия: варфарин или дабигатран или ривароксабан или апиксабан.

При использовании шкалы HAS BLED низкий риск 0-2 балла, высокий риск ≥ 3 балла.

 

Таблица 27. Комбинированная антитромботическая терапия

у пациентов с ФП и плановым стентированием коронарных артерий.

 

Антитромботическая терапия после ОНМК или ТИА.

По действующим рекомендациям у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА и ФП, совместное применение антикоагулянтов (варфарина или НОАК)  и антиагрегантных препаратов не рекомендуется. После ОНМК или ТИА возобновление антикоагулянтной терапии зависит от тяжести ОНМК (таб. 28). Ишемический характер и размеры инсульта должны быть обязательно верифицированы по данным КТ или МРТ. Тяжесть инсульта можно определить клинически или по  шкале NIHSS: менее 8 баллов легкое течение, 8-15 баллов средне-тяжелое, более 15 баллов тяжелое. Главное, перед возобновлением приема антикоагулянтов убедиться в отсутствии появления геморрагического компонента в процессе лечения у пациентов с тяжелым и средне-тяжелым течением заболевания для чего необходимо выполнение контрольного  КТ или МРТ. До назначение антикоагулянтов, при отсутствии противопоказаний,  проводится терапия аспирином.

Выбор антикоагулянтного препарата должен осуществляться на индивидуальной основе в зависимости от факторов риска, переносимости, цены, предпочтения пациента, потенциальных лекарственных взаимодействий и других клинических характеристик, включающих почечную функцию и время поддержания МНО на целевом уровне у пациентов получающих антагонисты витамина К.

Таблица 8. Сроки возобновления приема антикоагулянтов у пациентов с

ишемическим инсультом и ТИА.

 

После внутримозгового кровоизлияния возможно возобновление антикоагулянтной терапии уже через 6-8 недель при условии устранения причины кровоизлияния, например, хирургического клипирования артериовенозной аневризмы. Решение должно приниматься  консилиумом с тщательной оценкой геморрагического риска.

Кровотечения на фоне приема антикоагулянтов.

При возникновении небольшого кровотечения из десен, носа решение о кратковременной отмене антикоагулянтов должна решиться индивидуально. На фоне приема ПОАК риск кровотечение обычно сохраняется не более 12-14 часов, т.к. период полужизни препаратов составляет около 12 часов.  Таким образом, достаточна отмена препаратов на 1-2 дня. Активность варфарина сохраняется до 5 дней, но существенно снижается через 2-3 дня.

У пациентов с кровотечением рекомендовано определение гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов. Если пациент принимает варфарин, требуется контроль МНО, протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При приеме ПОАК определение показателей коагулограммы не несет полезной информации, так как не отражает истинной активности применяемого препарата. Существующий тест HEMOCLOT (разведенный тест тромбинового времени) для дабигатрана и определение активности Ха фактора не доступные в обычной практике.

Выраженные кровотечения требуют обязательной госпитализации, проведения инфузионной терапии для поддержания гемодинамических показателей и решения вопроса об эндоскопических и/или хирургических методах остановки. Антидотом варфарина является витамин К. При кровотечении на фоне приема варфарина эффективным является переливание свежезамороженной плазмы. Недавно появились антидоты и для ПОАК: идаруцизумаб является антидотом для дабигатрана, а андексанет альфа для ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. Действие адексанета альфа отсрочено  в отличии от идаруцимаба который полностью нейтрализует действие дабигатрана в течении нескольких минут. Поэтому, при высоком риске оперативных вмешательств, у пациентов с ФП, препаратом выбора является дабигатран из-за возможности быстрой нейтрализации его действия.

Повторный осмотр пациента через 2 недели. Жалобы на одышку при быстрой ходьбе. Удовлетворительное состояние. Отеков нет. ЧД 14 в 1 мин. В легких жесткое дыхание, хрипов нет, выдох свободный. Тоны сердца значительно приглушенные, аритмичные, МА с ЧСС 80 в 1 мин. АД 115/65 мм рт ст. Живот мягкий безболезненный, печень не увеличена.

Результата контрольных обследований ( месяц после ОИМ).

Клинический анализ крови – ускорении СОЭ до 28 мм/час.

Креатинин 116 мкм/л, клиренс креатинина по Кокрофту-Голду 76 мл/мин.

Калий 4,5 ммоль/л.

Холестерин 3,3 ммоль/л. ЛПНП 1,7 ммоль/л.

Глюкоза 5,6 ммоль/л.

По ЭХО КГ. ФВ 46%. Гипокинез базальных отделов МЖП и передне-боковой стенки л.ж.

ЭКГ: ФП, нормосистолия, без динамики.

Пациенту  показан прием аспирина на срок не менее месяца и клопидогреля на 1 год после ОИМ и ЧКВ, ривароксабана в дозе 20 мг в сутки. Через год, отмна клопидогреля и продолжение приема ривароксабана в дозе 20 мг в сутки. На все время комбинированной атитромботической терапии назначается пантопразол или рабепразол 20 мг 1 в сутки. Комбинация клопидогреля и омепразола может снижать эффективность  клопидогреля.  После перенесенного ОИМ, с учетом  ХСН и АГ, необходимо  назначение иАПФ и одного из 3-х БАБ (метопролола сукцината, карведилола или бисопролола) с поддержанием АД < 130/80 мм рт ст и ЧСС в покое 70-80  в 1 мин. Другие БАБ не одобрены у пациентов с ХСН. При снижении по данным ЭХО КГ ФВ<40% , с учетом клинической картины (одышка, отеки) показано назначение спиронолактона или эплеренона и, возможно, торасемида, что не требуется данном случае. Кроме того, необходим постоянный прием больших доз статинов (аторвастатин 40, 80 мг или розувастатин 20, 40 мг) с поддержанием уровня ЛПНП < 1,5 ммоль/л. При невозможности достижения целевого уровня ЛПНП  рекомендована комбинация статина с 10 мг эзетимиба. Необходим контроль уровня креатинина, электролитов, липидного профиля,  динамики мозгового натрий уретического пептида. Суточное мониторирование ЭКГ для оценки эффективности и безопасности пульсурежающей терапии. Контрольные ЭКГ и ЭХО КГ.

Заключение.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП определяется соотношением риска ишемических и геморрагических осложнений.

Выбор антикоагулянтного препарата должен осуществляться на индивидуальной основе в зависимости от факторов риска, переносимости, цены, предпочтения пациента, потенциальных лекарственных взаимодействий и других клинических характеристик, включающих почечную функцию и время поддержания МНО на целевом уровне у пациентов получающих антагонисты витамина К. При развитии ОКС показано проведение тройной, а затем двойной антитромботической терапии в течении 12 месяцев. Основание для сокращения сроков комбинированной антитромботической терапии  является высокий риск геморрагических осложнений. После перенесенного ИЭ в первые дни рекомендована терапия аспирином который должен быть отменен при переходе на лечение антикоагулянтами, обычно, через 3-12 суток после ОНМК.

Литература.

1. Клинические рекомендации ВНО по клинической электрофизиологии, ВНОА, РКО, АССХ. “Диагностика и лечение фибрилляции предсердий”. 2017г.
2. Министерство здравоохранения РФ, ФГБУ ННПЦССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, Центр хирургической интервенционной аритмологии. Клинические рекомендации: «Фибрилляция предсердий» 2017.
3. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. 10.1016/j.jacc.2019.01.011.
4. January C., Wann S., Alpert J., at al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64(21):e1-e76. doi:10.1016/j.jacc.2014.03.022.
5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D, at al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw210.
6. Lip G., WindeckerS.,Huber K., at al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions and European Association of Acute Cardiac Care endorsed  by the Heart Rhythm Society and Asia-Pacific Heart Rhythm Society. 2014. Eur Heart J (2014) 35 (45): 3155-3179.
7. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, at al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625–651.
8. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 Guideline for Management of Patients with Atrial Fibrillation. J Am Coll of Cardiol. 2019. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.011.
9. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal.2018; 39 (3):213–260.